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來自上海交通大學(xué)的研究人員證實(shí)，砒霜（三氧化二砷，As2O3）可以明顯抑制腫瘤細(xì)胞中糖酵解通路限速酶己糖激酶2（HK2: hexokinase-20）的活性而影響細(xì)胞代謝，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡。這一研究成果于11月23日在美國科學(xué)院院報(bào)（PNAS）上在線發(fā)表。

經(jīng)過幾代中國科學(xué)家的努力，As2O3在治療APL（急性早幼粒細(xì)胞白血�。┥先〉昧孙@著的成功，其藥物作用靶點(diǎn)和分子機(jī)制均已闡明。除APL外，大量已有的研究表明As2O3在其它多種惡性腫瘤的治療方面也有較大的潛力，但相關(guān)機(jī)制不清。As2O3在細(xì)胞內(nèi)的作用可能非常廣泛，采用高通量技術(shù)手段，從系統(tǒng)層次揭示其作用機(jī)制是有效的研究策略。

以往的研究采用As2O3處理細(xì)胞，通過分析轉(zhuǎn)錄組和蛋白組的變化來解讀As2O3如何影響眾多的分子通路。這些研究可以給出一些有價(jià)值的信息，但均為As2O3處理后所觀察到的間接變化，仍然不能告訴我們As2O3作用中最重要的信息：具體的靶標(biāo)蛋白質(zhì)是哪些？

利用包含~17,000個重組人蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)組芯片，本文作者發(fā)展了一套基于蛋白質(zhì)組芯片的小分子相互作用蛋白質(zhì)快速發(fā)現(xiàn)技術(shù)。通過全局性掃描，發(fā)現(xiàn)了360個As2O3直接作用蛋白。而此前幾十年的研究中全世界的研究者所發(fā)現(xiàn)的砷直接相互作用蛋白質(zhì)總數(shù)不超過20個。進(jìn)一步通過生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)As2O3能影響一系列通路，其中最顯著的是糖酵解通路。與正常細(xì)胞不同，即使在有氧的情況下，腫瘤細(xì)胞中的糖酵解也普遍存在，這一現(xiàn)象被稱之為Warburg效應(yīng)。本研究表明As2O3能與糖酵解通路中的絕大部分蛋白質(zhì)發(fā)生直接相互作用。As2O3在體外和體內(nèi)均能顯著地抑制腫瘤細(xì)胞糖酵解的限速酶己糖激酶2（HK2）的活性，進(jìn)而影響代謝并最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡。同時采用質(zhì)譜鑒定了HK2與As2O3的結(jié)合位點(diǎn)，從結(jié)構(gòu)生物學(xué)的角度給出了As2O3是如何通過相互作用而影響HK2活性的解釋。

As2O3直接相互作用蛋白質(zhì)全局性發(fā)現(xiàn)研究的成功表明蛋白質(zhì)芯片平臺是快速、全局尋找藥物靶標(biāo)的強(qiáng)有力工具。蛋白質(zhì)芯片有很好的通用性，將可應(yīng)用于一系列重要藥物分子的直接相互作用蛋白質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，尤其是源自中醫(yī)藥寶庫的藥物分子，助推精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。本研究中所找到的眾多As2O3靶標(biāo)蛋白也將為后續(xù)As2O3在除APL外的其它腫瘤治療上的應(yīng)用提供指引。

該研究得到國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（863計(jì)劃）和自然科學(xué)基金的支持。文章共同第一作者分別為上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院張海南博士、楊麗娜博士以及山東大學(xué)的凌建亞教授。上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院陶生策研究員與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院陳竺院士為本文的通訊作者。陶生策研究員主要研究方向?yàn)榈鞍踪|(zhì)芯片技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用，建立了系列特色蛋白質(zhì)芯片技術(shù)平臺，并應(yīng)用于醫(yī)學(xué)和臨床相關(guān)重大科學(xué)問題的系統(tǒng)性研究。